华夏配资门户科学通报 | 靶向中性粒细胞胞浆因子NCF1的多功能复合疗法: 破解早产难题的新突破

早产是全球新生儿发病和死亡的主要原因, 每年约有1500万例早产发生 [1] . 早产儿通常发育不成熟, 表现出脑瘫、慢性肺病、视力障碍和其他疾病的风险增加 [ 2 , 3 ] . 近十年我国早产发生率呈持续增长趋势, 给公共卫生健康和社会经济带来严重挑战. 尽管早产危害巨大, 但是目前针对早产的防治措施有限, 且效果甚微. 现有方法如宫颈环扎术、孕激素和催产素拮抗剂等, 仅能短暂延缓分娩, 但存在显著副作用华夏配资门户, 并且无法从根本上改善早产结局 [ 4 , 5 ] . 究其原因, 在于早产的确切病理机制尚未完全阐明, 这在很大程度上限制了早产防治策略的开发. 近年来的研究表明, 局部炎症和氧化应激在早产的发生发展中起着关键作用 [6] . 另一方面, 有研究报道提示纳米药物等先进药物递送系统可通过靶向子宫局部, 为预防早产提供潜在新策略 [ 7 , 8 ] . 然而, 由于现有药物本身的疗效有限, 这些干预策略预防早产的效果仍不理想, 且其对母胎安全性仍需进一步验证. 如何设计出能够同时调节炎症、氧化应激和子宫平滑肌收缩的多靶点治疗方法, 已成为未来治疗早产的重要研究方向. 这一策略有望从根本上调控早产的病理微环境, 为降低早产率和改善母婴健康预后提供新的解决方案.

本团队一直致力于早产发病机制及其靶向干预新策略研究. 近期, 本团队通过对比早产与足月产妇的胎盘及胎膜组织, 发现早产患者的中性粒细胞胞浆因子1(neutrophil cytoplasmic factor 1, NCF1)基因表达显著升高 [9] ( 图1 ). NCF1作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氢(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen, NADPH)氧化酶的重要亚基, 能够介导活性氧(reactive oxygen species, ROS)的产生. 在早产产妇和早产模型小鼠的胎盘及胎膜组织中, 高表达的NCF1促进局部及子宫组织ROS和促炎因子(如白介素-1β、白介素-8、肿瘤坏死因子α)水平的显著升高. 这些病理变化最终引发子宫平滑肌细胞异常收缩以及羊膜上皮细胞凋亡, 形成早产的核心驱动机制. 这一发现首次揭示了NCF1介导的氧化应激与炎症反应在早产中的时空协同作用, 为早产的精准干预提供了分子靶点.

图1 早产发病机制及多功能复合疗法的设计原理示意图 [9] . (a) 中性粒细胞中高表达的NCF1介导早产发生. NCF1过表达促进中性粒细胞氧化应激与ROS生成, 进而诱导中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NETs)形成及促炎因子释放; 中性粒细胞炎症反应进一步招募巨噬细胞并促使其炎性活化; 上述炎症反应导致子宫平滑肌细胞(uterine smooth muscle cells, USMCs)收缩, USMCs与羊膜上皮细胞(amnion epithelial cells, AECs)凋亡, 最终引发早产. (b) 通过阴道递送预防早产的水凝胶疗法(poloxamer 407/polycarbophil hydrogel containing LPA NP, PLPA)设计示意图. PLPA体系由多重药理活性纳米药物LPA NP封装于温度响应型、生物黏附性自修复水凝胶中构建而成. 其中LPA NP由含三个功能模块的大分子复合物LPA组装形成

基于这些新发现, 本团队利用工程化策略设计并构建了一种以NCF1通路为干预靶点的多重生物活性两亲性大分子. 该大分子可以自组装形成纳米药物, 通过调节胎膜和胎盘中的氧化炎症级联反应, 用于早产防治. 并且, 团队将纳米药物进一步通过温敏性水凝胶递送至小鼠阴道后, 可显著提高其疗效. 重要的是, 该水凝胶在怀孕小鼠中表现出良好的生物安全性, 对母亲和后代的副作用可以忽略不计.

首先, 针对NCF1靶点, 我们将低分子肝素、ROS响应/清除小分子及抗炎肽通过共价连接形成多重药理活性的两亲性大分子LPA. LPA可以在水溶液中自组装成纳米药物(low molecular weight heparin conjugated with 4-(aminomethyl)phenylboronic acid pinacol ester and Ac-SDKP-derived nanotherapy, LPA NP), 其具备优异的病灶靶向性和抗氧化、抗炎及抗子宫收缩功能. 在早产小鼠模型中, LPA NP可减轻氧化应激, 抑制炎性细胞活化, 缓解局部炎症, 从而减少子宫肌层细胞的收缩、凋亡, 能有效延迟早产并抑制不良妊娠结局. 进而, 将早产防治纳米药物LPA NP包载到温度响应性和生物黏附性水凝胶中, 得到了多功能复合治疗系统(poloxamer 407/polycarbophil hydrogel containing LPA NP, PLPA), 通过延长保留时间, 维持纳米药物释放和增加子宫组织的生物利用度, 进一步提高了早产模型小鼠胎儿存活率, 显著改善了胎盘结构与胎儿骨骼发育. 最后, 安全性实验结果表明, 纳米药物LPA NP和水凝胶复合治疗系统均对母体和胎儿表现出良好耐受性, 血液学参数、肝肾功能及组织学分析均未见异常, 胎儿的神经发育行为测试亦显示正常.

该研究首次发现NCF1可作为防治早产的新靶标, 并通过理性设计构建了针对NCF1调控通路的多重药理活性大分子药物和多功能水凝胶治疗系统, 在模型小鼠成功防治了早产并改善了妊娠结局. 特别是多功能水凝胶系统的开发, 为临床应用提供了非侵入性、长效性和高生物利用度的解决方案. 研究团队指出, 该疗法不仅有望成为预防和治疗早产的新型药物, 还可能为其他与氧化应激及炎症相关妊娠并发症的临床干预提供创新性治疗策略.

参考文献

[1] Zierden H C, Shapiro R L, DeLong K, et al. Next generation strategies for preventing preterm birth . Adv Drug Deliv Rev , 2021 , 174: 190 -209

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[8] Refuerzo J S, Leonard F, Bulayeva N, et al. Uterus-targeted liposomes for preterm labor management: studies in pregnant mice . Sci Rep , 2016 , 6: 34710

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